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Nature Communications volume 14、記事番号: 1985 (2023) この記事を引用 4776 アクセス 103 Altmetric Metrics の詳細非切断融合前最適化 (UFO) デザインは多様な HIV-1 を安定化できる

Nature Communications volume 14、記事番号: 1985 (2023) この記事を引用

4776 アクセス

103 オルトメトリック

メトリクスの詳細

切断されていない融合前最適化 (UFO) デザインは、さまざまな HIV-1 エンベロープ糖タンパク質 (Env) を安定化できます。単一成分の自己組織化タンパク質ナノ粒子 (1c-SApNP) は、ワクチン候補として 8 または 20 個のネイティブ様 Env 三量体を表示できます。我々は、野生型および修飾グリカンを持つBG505 UFO三量体を提示する1c-SApNPの生物物理学的、構造的、および抗原的特性を特徴付けます。 1c-SApNP の場合、グリカントリミングにより、主要なグリカンエピトープに対する広範な中和抗体 (bNAb) に影響を与えることなく、CD4 結合部位の認識が向上します。マウス、ウサギ、およびヒト以外の霊長類では、糖鎖トリミングによりワクチン応答者 (FVR) の頻度が増加し、抗体反応が免疫優勢な糖鎖ホールや糖鎖パッチから遠ざかるように誘導されます。ワクチンによる免疫のメカニズムをマウスで調べます。 UFO 三量体と比較して、多層 E2p および I3-01v9 1c-SApNP は、リンパ節濾胞内で 420 倍長く滞留し、濾胞樹状細胞樹状突起上で 20 ～ 32 倍多く提示され、最大 4 倍強い胚中心反応を示します。これらの発見は、将来の HIV-1 ワクチン開発に役立つ可能性があります。

HIV-1 エンベロープ糖タンパク質 (Env) は細胞侵入を媒介し、宿主の体液性免疫応答の標的となります。 Functional Env は、gp160 前駆体のタンパク質分解による切断から生成される、非共有結合性 gp120-gp41 ヘテロ二量体の三量体です1。エラーを起こしやすい逆転写酵素 2 によって引き起こされる実質的な遺伝的多様性に加え、HIV-1 は 2 つの Env 依存戦略を利用して宿主免疫を回避します。(i) Env の準安定性は Env のミスフォールディングを引き起こし、gp120 を脱落させ、ウイルス上に gp41 の切り株を残します 3。 (ii) 宿主が生成するグリカンは、高密度の「グリカンシールド」を形成して環境表面をマスクします4。それにもかかわらず、感染者の最大 30% が最終的に、循環している HIV-1 株の大部分に対する血清中和を発症します。数百の広域中和抗体 (bNAb) が HIV-1 感染ドナーから単離されており 5、Env 上の 7 つの異なるエピトープ領域、つまり CD4 結合部位 (CD4bs)、3 つのペプチド-グリカンエピトープ (V2 頂点、V3 塩基、および gp120) を標的としています。 -gp41 インターフェース）、サイレントフェイス（SF）、融合ペプチド（FP）、および膜近位外部領域（MPER）6,7。したがって、これらの bNAb とそのエピトープの特徴付けは、「抗体誘導型」合理的なワクチン設計のための多くのテンプレートを提供してきました 8、9、10、11。

天然のような Env 三量体の設計と特性評価は、現代の HIV-1 研究における画期的な出来事でした 12,13。 gp120 由来の構築物は有望な CD4bs 免疫原 14、15、16、17、18 ですが、進行中の HIV-1 ワクチンの取り組みは、SOSIP 19、20、21、22、ネイティブフレキシブルリンク (NFL) 23 に例示されるように、Env 三量体に大きく移行しています。 24、25、および切断されていない融合前最適化（UFO）三量体26、27、28。最初の合理的な三量体設計として、SOSIP は HIV-1 ワクチン分野を変革し、Env 構造と免疫原性に関する豊富な情報を生成しました 29。 SOSIP と NFL はどちらも経験的な設計であり、三量体の安定性を向上させるために追加の変異が必要になる場合があります (SOSIP.v930 など)。対照的に、UFO は、さまざまな環境に適用されている UFO と UFO-BG の 2 つの実装だけで、環境準安定性の根本原因を取り除くことができます 26、27、28。現在、Env の準安定性はこれら 3 つの三量体プラットフォームによって対処できるようになりましたが、グリカンシールドは Env-bNAb 相互作用における複雑な役割により依然として課題となっています 31、32、33、34、35、36。液体クロマトグラフィー - 質量分析 (LC-MS)37,38,39、X 線結晶構造解析 40,41,42,43,44,45,46 およびクライオ電子顕微鏡 (クライオ EM)47,48,49らは、それぞれ、Env グリコシル化と bNAb-グリカン相互作用の重要な詳細を明らかにしました。これらの研究は、HIV-1 ワクチン設計において機能的ウイルス Env のグリカンシールドを模倣することに重点を置きました 50。「多段階」ワクチン戦略は bNAbs51 の進化分析に由来していますが、グリカンが主要な考慮事項になっています。グリカンの欠失と再導入を伴う連続的な Env 免疫原は、B 細胞の成熟を bNAbs に導くように設計されました 52、53、54。望ましくない Env 免疫優勢は、グリカンホールとトリマー塩基のネオエピトープによって例示されるように、可溶性トリマーを使用した bNAb 誘発におけるもう 1 つの交絡因子です 55,56。前者（グリカンシールド内の小さな露出したタンパク質表面）はウサギにおける自己 Tier-2 NAb の主な標的である56、57、58、59、60、61、62、63、64、65。一方、後者は非中和抗体（nNAb）は複数の種で存在し63、66、67、免疫中に三量体の分解を引き起こします68。げっ歯類では、C3/V4 および C3/V5 のグリカンエピトープが、BG505 Env69、70、71 によって誘導される自己 NAb 応答の原因となっていました。非ヒト霊長類 (NHP) では、BG505 SOSIP 三量体は C3/46560,72 に対する自己 NAb 応答を誘発しました。したがって、ネイティブ様三量体誘導性の自己 NAb 応答は、グリカンを欠損または過剰発現する Env 表面によって支配されていると考えられ、ワクチン設計におけるグリカンシールド、つまりグリカンのネイティブ性 50 とグリカンの除去または追加 52,53 に関して矛盾した見解が生じています。 ,54,73。個々のグリカンの操作は、bNAb エピトープのターゲティングやグリカンホールの回避を改善する可能性がありますが、Env または株特異的である可能性があるため、一般的なワクチンソリューションを提供できない可能性があります。

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